Endometrium rák mikroszatellit instabilitása, Népegészségügyi genomika | Digitális Tankönyvtár - Endometrium rák mikroszatellit instabilitása

Tumor biomarkerek Absztrakt A mikroszatellit instabilitás MSI a rövid ismétlődő szekvenciák hipermutálhatóságára utal a genomban, amelyet a káros DNS-eltérés-javulás okoz. Bár az MSI-t évtizedek óta tanulmányozták, a rendelkezésre álló szekvencia-adatok nagy mennyisége lehetővé teszi az MSI molekuláris ujjlenyomatainak részletesebb vizsgálatát.

Prognosztikus markerek Absztrakt A molekuláris biomarkerek, a mikroszatellit instabilitás, a DNS ploidia és a morfometriai átlagos legrövidebb nukleáris tengely prognosztikai értéke az endometriális rákban ellentmondásos, valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a különböző vizsgálatok során a hisztotípusok, a FIGO stádiumok és a különböző nem standardizált nem automatizált módszerek keverékeit használták.

Elemzésünkből kiderül, hogy az MSI események gyakorisága nagyon változó a daganattípusokon belül és azok között. Azt is azonosítottuk a géneket a DNS-javításban és az onkogén útvonalakat, amelyek ismétlődő MSI-nek vannak kitéve, és felfedezzük a nem kódoló lókuszokat, amelyek gyakran mutatják az MSI-t. Végül egy nagyon pontos exome-alapú prediktív modellt javasolunk az MSI fenotípusra. Ezek az eredmények elősegítik az MSI genomiális mozgatórugóinak és következményeinek megértését, és a daganatspecifikus MSI lokuszok átfogó katalógusa lehetővé teszi a panel-alapú MSI tesztet azon betegek azonosítására, akiknek valószínűleg előnye származik az immunterápia.

Magas mutációs arányuk miatt az MS-t széles körben használják polimorf markerként a populáció genetikájában és a kriminalisztikában. A mikroszatellit instabilitás MSI egy hipermutátor fenotípus, amely rosszindulatú DNS-eltérés-javulással MMR rendelkező daganatokban fordul elő, és amelyet az MS-ismétlődések széles körű elterjedésének hosszúságú polimorfizmusai jellemeznek az 1.

A kódoló régiókban levő MSI események megváltoztathatják az olvasási keretet, és csonka, funkcionálisan káros fehérjékhez vezethetnek 6.

Népegészségügyi genomika | Digitális Tankönyvtár - Endometrium rák mikroszatellit instabilitása

Több mint két évtizeddel ezelőtt feltetették, hogy az MSI-daganatok kevésbé agresszív jellege a szomatikus mutációk magas előfordulásának oka lehet, ami endometrium rák mikroszatellit instabilitása valószínűséggel jár olyan mutációval rendelkező gének megjelenésében, amelyek termékei tumorellenes immunválaszokat idéznek elő Valójában a melanoma és a tüdődaganatokban a megnövekedett mutációs terhelést az anti-CTLA-4 és anti-PD-1 kezelésekre adott fokozott válaszadással társították, valószínűleg a nagyobb neoantigénterhelés eredményeként, ami tumorellenes immunválasz 11, Más jelentések kimutatták, hogy az MMR-hiányos vastagbélben szenvedő betegek jobban reagálnak az immunterápiára a PD-1 immun-ellenőrző pont blokádjaival, és jobb progressziómentes túlélést mutatnak Annak ellenére, hogy a mutátor fenotípus és az MSI, valamint a betegek immunterápiára adott válaszának pontos kapcsolatát még tisztázni kell, nyilvánvaló, hogy a hipermutátor fenotípussal rendelkező betegek pontos azonosítása és genomi jellemzése terápiás jelentőséggel bír.

Ez a korábbi MSI elemzésünk jelentős kiterjesztését képviseli a vastagbél és méh endometrium kimenetelében 15, és kiegészíti Hause és mtsai. Rendszeresen profiloljuk az MSI endometrium rák mikroszatellit instabilitása mintáit mind a nukleáris, mind a mitokondriális DNS-ben, jellemezzük az érintett útvonalakat, és találtunk összefüggéseket az epigenoomi jellemzőkkel. Ezek az elemzések feltárják az új géneket, amelyek eltérő mértékű rák-típusú specifitással rendelkeznek a framehift MSI eseményekről, és elkészítik a mai napig a legátfogóbb katalógust az MSI-H daganatokban szelektíven bekövetkező MS lokuszokról.

Ez a készlet a genom nem kódoló részeiben a teljes genom szekvenálásával feltárt lokusokat tartalmazza. Végül az MSI-H státusz rendkívül pontos prediktív modelljét írjuk le exome adatok alapján.

• Női szövetek tévúton: őszintén az endometriózisról - Kéri Ibolya írása Endometrium rák mikroszatellit instabilitása Mikroszatellit instabilitás Absztrakt Célkitűzés: A kolorektális rákok rutin mikroszatellit instabilitása és immunhisztokémiai szűrése segíthet a Lynch-szindrómának tulajdonítható rákok jelentős részének azonosításában.
•  Ты сочтешь это сумасшествием, - сказал Беккер, - но мне кажется, что у тебя есть кое-что, что мне очень .

Eredmények Az Endometrium rák mikroszatellit instabilitása exome szintű profiljai a rákgenomokban A rákos betegekben az MSI-helyzet megszerzése érdekében a TCGA exome-szekvenálási adatait elemeztük daganatra, és a normál párokat egyeztük meg 23 daganattípuson 1. A 39 RefSeq mRNS 15 szekvenciák között mikroszatellit ismétlést azonosítottunk és megvizsgáltuk az MSI jelenlétét olyan MS-ben, amely elegendő lefedettséggel rendelkezett az exómadatokban 1a.

Ábra; Módszerek. Teljes méretű tábla a Az exonic és a genom egészére kiterjedő MS-ismétlések referenciakészletét összegyűjtöttük a hg19 humán referenciagenomból.

A több rákos mikroszatellit instabilitás molekuláris képe - természetű kommunikáció

A szekvenálás az összes MS-ismétlést lefedi, és mindegyik szomszédos oldalon legalább 2 bázispárt kivontak a tumorból és a normál BAM fájlokból. Ezt a folyamatot megismételtük az összes MS ismétlésnél a referenciakészletekben az összes párosított normál tumoros mintán. Az MLH1 promoter hipermetilációját hordozó mintákat kék négyzet jelöli. A ártalmas csíravonal és a szomatikus mutációk azaz ostobaság, ostobaság, összeillesztési hely és a kerettel eltolódás fekete és piros színben vannak ábrázolva, míg a framehfit MSI események zölden vannak feltüntetve.

A fekete nyilak csíravonallal és szomatikus mutációkkal rendelkező betegeket jelölnek az MMR génekben. A hőtérkép és a sejtcímke jelzi a minták számát és százalékát az egyes kategóriákban, amelyek mutációkat hordoznak. Az 1b. Elemzésünk megerősíti, hogy az MSI mutációk inkább folytonos, mint kétszeres fenotípust képviselnek.

Az ábra az MSI-események számának kifejezett variabilitását mutatja az MSI-H esetekben és a daganatos típusok között is, jelezve az MSI genomikus hatásának jelentős intra- és tumor-típusú heterogenitását kiegészítő 1.

VE az 1b. Megvizsgáltuk a csíravonal mutációk hatását az MSI-H esetekben is.

Karcinogenezis — Wikipédia Endometrium rák mikroszatellit instabilitása, Karcinogenezis Női nemi szervekből kiinduló daganatok Az EgészségŐr Alapítvány szervezésében tartott mai sajtótájékoztató aktualitása, hogy világszerte március első hetében kerül megrendezésre az Endometriózis Hét. Ennek célja, hogy minél több nő megismerje a betegségre jellemző tüneteket és a terápiás lehetőségeket. Az endometriózis maga nem daganatos betegség - ez a méhtestrák, amely a méh nyálkahártyájából indul ki - hanem az egészséges méhnyálkahártya-szövet nem megfelelő helyen történő előfordulása a szervezetben. A méhnyalkahártya - latin nevén endometrium, innen a kórkép neve - egyaránt megjelenhet a hasüregben, a méhtest külsején, a méhfalban, a méhet rögzítő szalagokon, a petefészkeken, a hashártyán, a hólyag felé féreglyuk egy gyermek számára mellső és a végbél felé eső hátsó áthajlási redőben. Karcinogenezis Ritkábban a bélben, a húgyutak, a húgyhólyag vagy a hüvely nyálkahártyáján, illetve műtéti hegekben is előfordulhat, még ritkább esetekben pedig akár a tüdőben, a májban vagy az agyban is jelen lehet.

Ezek közül legalább öt beteg megszerezte az MSI-H fenotípusokat az MMR gének biallelic inaktivációja miatt, ahol az MMR gének örökölt csíravonal mutációi kiegészülnek a megfelelő gének szomatikusan szerzett mutációival. Ábra; Kiegészítő 5.

A csíravonal-mutáció-hordozók ezen gyakorisága az MMR-génekben valószínűleg alulbecsült, mivel szigorú szűrési kritériumokat alkalmaztunk a csíravonal-hívásokra lásd Methods a missense mutációk bizonytalan patogenitásának 22, valamint a műszaki kihívások figyelembevétele érdekében.

A többi vizsgált gén esetében nem figyeltünk meg nyilvánvaló összefüggést a promóter metilezése és a gén expresszió között. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a monoallellikus csonkító mutációkkal társított MMR gének alul-expressziója funkcionális inaktivációhoz vezethet-e, mivel vitatható, hogy az MMR mutációk halogén-elégtelenséggel rendelkeznek-e vagyis a heterozigóta MMR mutációk funkcionális szerepet játszanak Nem figyeltünk meg szignifikáns kapcsolatot a gén expresszió és a csíravonal csonkító mutációk között.

Klinikai vizsgálat a Mikroszatellit instabilitás - Klinikai vizsgálatok nyilvántartása - ICH GCP

Ez az elemzés 16 framehift MSI eseményt eredményezett kódoló MS lókuszcsoportban, amely gént tartalmaz 2a. Ábra; 5.

A framehift MSI események teljes számát ezeken a lokuszokon a fenti barplot ábrázolja. Noha ezeknek az új MSI céloknak a rákkal kapcsolatos szerepei nagyrészt ismeretlenek, kimutatták, hogy az ALPK2 siRNS által közvetített gátlása gátolja az apoptózist 30, ami arra utal, hogy ezen új, ismétlődő MSI események funkcionális következményei további vizsgálatot igényelnek.

Az MSI genomszintű mutációs spektruma A nem kódoló MSI események között a szabályozó elemekben előforduló események rákos meghajtóként működhetnek, hasonlóan a szomatikus SNV-khez olyan erősítő régiókban, amelyekről kimutatták, hogy szerepet játszanak a tumorigenezisben 31, Az MSI események genom közötti eloszlásának profilozására teljes genom átlagfedettség: 55 × pár daganatot és illesztett nem neoplasztikus mintát vizsgáltunk 16 ráktípusra vonatkozóan 3.

Amint a 3a. Ábrán endometrium rák mikroszatellit instabilitása, amikor a mintákat endometrium rák mikroszatellit instabilitása egyes tumortípusokon belüli MSI események számának csökkenésével rendezzük, a csökkenés fokozatos, folyamatos, nem pedig kétszemű fenotípusnak felel meg.

Az MSI események, beleértve a framehift és a kereten belüli mutációkat, fekete színűek. Megállapítottuk, hogy a helyreállított MSI események száma jelentősen csökken, ha a lefedettséget 20—ra csökkentik. Ugyanakkor nem látunk egyértelmű összefüggést az MSI események száma és a lefedettség ezen szint feletti szintje felett Kiegészítő Megvizsgáljuk az MSI események száma és a tumor tisztasága közötti összefüggést is kiegészítő A magas tisztaságú mintákban azonosított MSI események száma öt nagyságrendbe esik, míg az alacsony tisztaságú minták esetében szisztematikusan kevesebb mint ezer MSI eseményt detektálunk.

MSI az endometrium rák keringési DNS-ében

Az MSI események genomszélességű sűrűsége a kromoszómák mentén nem mutat statisztikailag szignifikáns korrelációt az SNV sűrűséggel, a bin méretétől függetlenül kb — 10 Mb tálcák; Kiegészítő A 3'-UTR-kben gyakori MSI események hasonló funkcionális következményekkel járhatnak például a miRNS-közvetített szabályozás elvesztésebár ezek gyakran a megfelelő gének alsó szintű szabályozását eredményezik Megfigyeltük még az MSI előfordulásának jelentős daganaton belüli heterogenitását, az MSI események száma 5 nagyságrendig változhat.

Figyelemre méltó, hogy a nem kódoló MSI események genomszélességű daganattípusokon túl az MSI-ra hajlamos esetekben vannak.

A kiválasztott tetranukleotidok EMAST megnövekedett mikroszatellit-változásait figyelték meg a nem MSI-hajlamos tumortípusokban, például a tüdő- fej- és nyakrákban, valamint a melanóma ban, ám az EMAST jelenlegi markereit nem sikerült megragadni a rövid leolvasásokkal adatok méretük miatt.

Másfelől az inaktív régiók, beleértve a konstitutív heterokromatint, az elnyomott Polycomb-ot, a bivalens promótereket és a nyugvó kromatint, szignifikánsan csökkennek az MSI szempontjából. Összegezve, ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MSI túlmutató a funkcionálisan fontos, jellemzően nyitott kromatin régiókban, kiterjesztve korábbi eredményeinket hét kolorektális és UCEC daganat alapján MSI események a mitokondriális genomban A mitokondriális MSI táj elérése érdekében elemeztük a TCGA alacsony lefedettségű 6—8 × teljes genom adatait, mivel az MSI-hajlamos tumortípusok alacsony endometrium rák mikroszatellit instabilitása mintáinak száma nagyobb volt, mint a magas lefedettségű minták száma.

Magas példányszámuk miatt a mitokondriális DNS medián lefedettsége meghaladta a at is, még az alacsony lefedettségű adatokban is Ábra; A DQ instabilitásáról számos ráktípusban számoltak be A nukleáris MSI és a mitokondriális MSI közötti kapcsolat ellentmondásos 41, és a mitokondriális genom szintű MSI vizsgálatunk szerint ez a két esemény nem áll összefüggésben.

Endometrium rák mikroszatellit instabilitása, Karcinogenezis

Itt arra törekedtünk, hogy felfedezzük az MSI-H státusát megkülönböztető mutációs mintákat az exon és nem kódoló MS lókuszokon, valamint hogy azonosítsuk a hipermutálható MS lókuszokat a teljes genomban.

Az a, bben szereplő genomi koordináták jelzik az MSI ismétlések helyét az emberi genom hg19 összeállításában. Valószínűleg nem meglepő, tekintettel a jelölt MS-ek nagyobb listájára, ezek a nem kódoló lókuszok inkább az MSI-H-re vonatkoznak, mint a legjobb exonikus lókuszok vö.

Ezek a vizsgálatok az MSI-H daganatokban az MSI által ismételten célzott kódoló és nem kódoló MS lókuszok gyűjteményét eredményezték, amelyek alapot nyújtanak az MSI-H kategorizálásához használt markerek sorának finomításához és kibővítéséhez.

Mindegyik tumort egy vektor kódolta, amely rögzíti az MSI endometrium rák mikroszatellit instabilitása jelenlétét vagy hiányát az MS lókuszokon, valamint az MSI események teljes számát módszereket. Ezért a konformális predikciót 43 beépítettük a modellezési folyamatba, hogy bizalmi becsléseket nyújtsunk az egyes előrejelzésekhez 5e. Ábra, f.

A mikroszatellit instabilitás molekuláris képe több rák esetén

Röviden: a konformális predikció kiértékeli az új minták és az edzési adatok közötti hasonlóságot vagyis a megfelelőséget. A kimenet azt a valószínűséget képviseli, hogy az új minta vagy MSI-H, MSS, vagy bizonytalan abban az esetben, ha az új minták kívül esnek a modell alkalmazhatósági területénfigyelembe véve a felhasználó által meghatározott szignifikanciaszintet, amely meghatározza a téves előrejelzések.

Az MSI státusának előrejelzése exome-szekvenálási adatokból konformalis predikció és véletlenszerű erdészeti modellek segítségével e. Kezdetben tízszeres kereszt-validációt használtunk az előrejelzések kiszámításához az összes edzési példához.

Az erdőkben az egyes osztályokra szavazó fák hányadait rögzítettük, majd növekvő sorrendbe rendeztük, hogy kategóriánként egy mondri osztálylistát lehessen meghatározni. E minták mindegyikére az algoritmus rögzítette az egyes osztályokon szavazó fák hányadait.

Az egyes osztályok P értékét úgy számították a genitális szemölcsök alvadása után, hogy a megfelelő Mondrian osztályok listáján szereplő elemek száma meghaladja az adott osztályra leadott szavazatot például az 5f. Ábrán bemutatott játékpéldányban 7-ből 6 osztva az elemek számával abban a listában. Ha egy adott osztály P értéke meghaladja a ɛ szignifikanciát, akkor a minta várhatóan ebbe a kategóriába tartozik.

A konfidenciaszint 1 — ɛ a helyes előrejelzések minimális hányadát jelzi. Itt a megbízhatósági szintet 0, re állították.

Karcinogenezis Prognosztikus markerek Absztrakt A molekuláris biomarkerek, a mikroszatellit instabilitás, a DNS ploidia és a morfometriai átlagos legrövidebb nukleáris tengely prognosztikai értéke az endometriális rákban ellentmondásos, valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a különböző vizsgálatok során a hisztotípusok, a FIGO stádiumok és a különböző nem standardizált nem automatizált módszerek keverékeit használták. A klasszikus prognosztikai faktorok, a molekuláris biomarkerek, a mikroszatellit instabilitás, a DNS ploidia és a morfometriai átlagos legrövidebb nukleáris tengely prognosztikai értékét értékeltük a FIGO I. A klinikai információkat, beleértve a nyomon követést is, a betegek térképeiből szereztük be. Mikroszatellit instabilitást és morfometriai átlagos legrövidebb nukleáris tengelyt kaptunk egész szöveti szakaszokban és molekuláris biomarkerekben szövetmikroszkóppal. A DNS ploidiát képcytometriával elemeztük.

A mintákat, amelyek várhatóan 0, os konfidenciaszintnél MSI-H lesznek, fekete nyilakkal jelöljük. Teljes méretű kép Az előrejelzési modell alkalmazásával 17 rák típusból 7, kilépéshez, amelyeket általában nem vizsgáltak MSI státusra, 91 további MSI-H esetet azonosítottunk 0, 75 megbízhatósági szintet használva, ebből et 0, 80 megbízhatósági szint mellett azonosítottuk 5g. Ábra, h ; Kiegészítő adatok A többi, nem MSI-s megbetegedéssel bíró rák típusnál generált gyakoriság nagyrészt megegyezett a szakirodalomban közölt számokkal 8.

Endometrium rák mikroszatellit instabilitása

Megjegyezzük, hogy az arányok közötti különbségek oka lehet az irodalomban alkalmazott egyes daganattípusok kicsi mintamérete, a kohortok jellemzőinek különbségei például a daganatos stádium és a tumortípus-specifikus tulajdonságok, amelyek hiányoztak a mi modellünkben. Ezenkívül elvégeztünk mutációs szignál elemzést a 45 trinukleotid kontextus mutációs gyakorisága alapján 45 Kiegészítő Az ezekben a tumortípusokban az MSI eseményekre gazdagodott változatos molekuláris funkciók mellett adataink megerősítik, hogy egyes gének különösen érzékenyek az MSI-re bizonyos rák típusokban Noha a rákkal kapcsolatos potenciális szerepeik közül néhányat azonosítottak 47, az MSI és a tumorigenezis közötti funkcionális kapcsolatot, valamint az MSI fenotípust létrehozó molekuláris mechanizmusok hasonlóságát a rák típusai között továbbra is érvényesíteni kell.

According to our classification model, the frequency of MSI-H cases in MSI-prone tumours is roughly ten times larger than in other tumour types In contrast to previous models based on SNVs or mononucleotide repeats 48, 49, our modelling approach estimates the likelihood of prediction error for individual patients using a confidence level, which can be easily interpreted for example, a confidence level of 0. The Illumina sequencing data used in this study are sufficiently robust for estimating the length of homopolymer runs 50, but a platform with longer reads will help in a more comprehensive identification of MSI target loci.

A further increase in the number of samples annotated with MSI status will also increase the power to detect all relevant loci. Of clinical relevance, we provide the largest catalogue available to date of coding and non-coding MS loci frequently altered across human cancers. The potential benefit of such a panel is enormous, given the demonstrated efficacy of immunotherapy for the MSI cohort The full list of samples is given in Supplementary Data 1, 10 and